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在第五季的结尾，杰克（基弗·萨瑟兰 Kiefer Sutherland 饰）意外的被中国秘密逮捕，在长达20个月的关押期。杰克忍受着非人的严刑拷问却没有说一句话。而此时的美国，却遭受到恐怖分子炸弹袭击
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NBC宣布续订《黑名单》第五季。
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号称“红魔”的雷蒙德（詹姆斯·斯派德 James Spader 饰）一直以来都是联邦调查局通缉名单上的“常驻人员”，某一日，这位控制了犯罪市场中大部分信息与资源的传奇人物突然现身自首，并且声称能够提供
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如日中天的华盛顿年轻议员史蒂文•柯林斯（本•阿弗莱克 Ben Affleck 饰）的女助手研究员突然遇害，柯林斯在针对军火商峰点公司的国会听证会上一时失态，致使婚外情曝光，成为众矢之的，只好跑去大学好
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在普林斯顿大学附属医院内，坐镇一位大名鼎鼎的内科医师——格雷戈·豪斯（休·劳瑞 Hugh Laurie 饰），他穿着邋遢随便，手拄拐杖，刚愎自用，锋芒毕露，全然没有人们印象中那类谦和严谨的专业医师的影
